Семейная гиперхолестеринемия

СГХС - преимущественно моногенное заболевание с преобладающим аутосомно-доминантным типом наследования. Различают гетерозиготную и гомозиготную СГХС.

Лабораторно СГХС характеризуется повышением общего холестерина > 7.5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.9 ммоль/л у взрослых или общего холестерина > 6.7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4.0 ммоль/л у детей.

Чаще всего заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда, или внезапной смерти. Однако есть несколько внешних признаков, характерных для СГХС, таких как ксантомы, ксантелазмы и липидная дуга роговицы.

Эпидемиология

Частота гетерозиготной СГХС (геСГХС) составляет 1:219-300 и даже может быть выше (вплоть до 1:76-90 в популяциях с высокой частотой близкородственных браков).

Средняя частота геСГХС оценивается как 1:300.

Частота гомозиготной СГХС (гоСГХС) составляет в среднем 1:300,000 (варьирует от 1:160,000 до 1:1,000,000).

Согласно экспертным данным, до 90% СГХС являются не выявленными и не диагностированными.

По всей вероятности, в мире имеется более 15 млн человек с СГХС, но выявлено только 10 % из них и адекватное лечение проводится только у 5 %

По рекомендациям Европейского общества Атеросклероза, скрининг на содержание холестерина должен быть проведен всем лицам в популяции до достижения ими возраста 20 лет. В случае семейного анамнеза СГХС или раннего развития ИБС, определение уровня общего холестерина сыворотки проводится, начиная с возраста 2 лет.

Развитие СГХС обусловлено мутациями генов, участвующих в метаболизме липопротеинов, что приводит к недостаточному захвату ХС-ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора.

В настоящее время известно девять генов, являющихся причиной аутосомных форм СГХС, и до 50 локусов с полиморфизмами, способствующими полигенной предрасположенности к повышению уровня ХС-ЛПНП .

Самая частая генетическая причина СГХС – мутация в гене ЛПНП-рецептора (LDLR), который расположен главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и выведении из кровотока циркулирующих ЛПНП-частиц. На сегодняшний день известно более 2000 мутаций LDLR, способных нарушить функцию рецептора и вызывать развитие СГХС. Мутации в гене LDLR обуславливают от 85 до 90% случаев СГХС.

Вторая по частоте причина – мутация в гене аполипопротеина В (APOB), кодирующего аполипопротеин В100, входящий в состав ЛПНП-частиц и ответственный за связывание ЛПНП с LDLR. В результате изменений в гене половина ЛПНП-частиц не способна связаться с LDLR. Мутации гена APOB обуславливают от 5 до 10% случаев СГХС.

Показано, что носители мутаций гена LDLR имеют более высокий уровень ОХС и ХС-ЛПНП и более выраженные проявления атеросклероза артерий, чем носители мутаций гена APOB.

Третий ген, мутации в котором способны приводить к развитию СГХС, – это ген PCSK9, кодирующий пропротеин конвертазу субтилизин/кексин тип 9 - сериновую протеазу, участвующую в разрушении LDLR. Мутации, приводящие к усилению функциональной активности PCSK9, вызывают повышенное разрушение LDLR, в результате чего уменьшается количество рецепторов на поверхности клетки и нарушается захват ЛПНП. Мутации гена PCSK9 обеспечивают меньше 5% случаев СГХС. Уровни ХС-ЛПНП у носителей миссенс-мутаций PCSK9 очень варьируют от относительно умеренных до очень высоких.

Мутации в генах LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1 имеют рецессивный тип наследования и клинически проявляются только как гомозиготная форма СГХС.

Редкие варианты СГХС могут быть вызваны мутациями в генах STAP1, LIPA и PNPLA5.

Преобладающей формой является геСГХС, значительно реже встречается гоСГХС.

Уровень общего холестерина (ОХС) у пациентов с гетерозиготной формой СГХС (геСГХС), когда генетический дефект, унаследован от одного из родителей, обычно составляет 7,5-14 ммоль/л. Развитие ССО происходит преждевременно (<55 лет у мужчин, <60 лет у женщин).

При гомозиготной СГХС (гоСГХС), при которой генетический дефект, унаследован от обоих родителей, - 14-26 ммоль/л. В последнем случае тяжелая гиперхолестеринемия приводит к ССО уже в детстве и юности.

Другие редкие генотипы, которые могут встречаться, - это сложная гетерозиготность. (разные мутации в каждом аллеле) или двойная гетерозиготность (мутации в двух аллелях двух разных генов). Эти редкие генотипы обычно приводят к гораздо более тяжелому фенотипу. Патологически повышенный уровень ХС-ЛПНП также может (очень редко) быть вызван рецессивными или доминантными мутациями в нескольких других генах, участвующих в метаболизме холестерина [2].

Согласно современной концепции развития атеросклероза (липидно-инфильтрационная теория), формирование атеросклеротической бляшки обусловлено поступлением в субэндотелиальное пространство как нативных, так и окисленных (модифицированных) ЛНП. Чем выше уровень последних в плазме крови, тем интенсивнее протекает этот процесс. Более того, при длительном нахождении ЛНП в крови вероятность окисления частиц возрастает. Больные СГХС характеризуются длительной экспозицией высокого уровня ЛНП в кровотоке, что и обусловливает раннее и прогрессирующее развитие атеросклероза.

На развитие атеросклероза, в частности ИБС, у больных СГХС оказывают те же факторы риска, что и у лиц без СГХС: модифицируемые (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), курение, низкая физическая активность, ожирение) и немодифицируемые факторы (мужской пол, возраст, отягощенность семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ)). Дополнительные факторы риска атеросклероза, помимо ГХС, увеличивают смертность при СГХС.

Таблица 1. Гены, ассоциированные с СГХС [2]

Поскольку СГХС является результатом генетического нарушения, ГХС развивается уже с раннего возраста и приводит к преждевременному развитии ИБС и других ССО. В связи с тем, что ГХС сама по себе не вызывает никаких жалоб, заболевание длительные годы протекает бессимптомно и зачастую манифестирует в виде инфаркта миокарда или внезапной смерти.

Средний возраст клинических проявлений ИБС у пациентов с геСГХС – до 45 лет у мужчин и до 55 лет у женщин. Примерно у 2% пациентов, перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 50 лет, была выявлена СГХС.

Если уровень холестерина ЛНП >10 ммоль/л, то ССО возникают уже во второй декаде жизни и включают не только поражение коронарных артерий, но и поражение каротидных, периферических артерий, аортального клапана и супроаортальной надклапанной области.

гоСГХС манифестирует в значительно более раннем возрасте, чем геСГХС

Пациенты с СГХС, даже при отсутствии ССЗ атеросклеротического генеза относятся к группе высокого риска, а при их наличии – к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых (СС) осложнений.

У 30-55% больных СГХС выявляются сухожильные ксантомы (фото 1), которые можно обнаружить в любом возрасте. Ксантомы сухожилий могут появляться на тыльной стороне кистей, локтях и коленях, а также на ахилловых сухожилиях. Тем не менее, эти признаки обычно упускают из виду или обнаруживают ретроспективно, после того как документируется повышенный уровень ХС-ЛПНП.

Для больных с гоСГХС характерны также кожные ксантомы (фото 2).

Патогномоничным признаком для СГХС являются липоидная дуга роговицы и ксантелазмы (липидные отложения в области век) (фото 3), выявляемая в возрасте до 45 лет.

Существует несколько вариантов критериев для постановки диагноза СГХС: критерии Саймона Брума [6], критерии Голландской сети липидных клиник (DLCN) [7], критерии ICD-10 [2,4], критерии Канадского сообщества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) [8] и другие. Сравнительный анализ критериев можно найти в статье Berberich AJ, Hegele RA [5].

Рекомендуется в качестве основных критериев диагностики геСГХС у взрослых использовать критерии DLCN [1].

Рекомендуется для постановки диагноза геСГХС у детей и подростков в возрасте до 16 лет использовать критерии Саймона Брума и/или модифицированные критерии экспертов европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2015), которые могут быть использованы у детей и подростков до 19 лет [1].

Для диагностики гоСГХС у взрослых и детей рекомендуется использовать критерии, предложенные экспертами европейского общества по атеросклерозу (EAS, 2014) [1].

Рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС.

Ниже размещены ссылки на все вышеупомянутые критерии.

Критерии DLCN (Dutch Lipid Clinic Network) для диагностики семейной гиперхолестеринемии.

Критерии Саймона Брума для диагностики семейной гиперхолестеринемии.

Критерии диагностики гетерозиготной СГСХ у детей и подростков.

Критерии диагностики гомозиготной СГХС

Критерии ICD-10 для диагностики семейной гиперхолестеринемии

Вторичные причины повышения ЛНП

Скрининг

Рекомендуется проводить целевой скрининг на СГХС среди следующих лиц [1]:

• лиц с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС > 7,5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС > 6,7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 3,5 ммоль/л у детей);
• лиц с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин < 55 лет; у женщин < 60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза;
• лиц с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами

Первым этапом лабораторной диагностики является определение общего холестерина и выполнение липидограммы:

Тест 01.02.15.1165. Комплексная оценка содержания холестерина и триглицеридов в липидных фракциях методом электрофореза (холестерин и триглицериды по фракциям ЛПВП, ЛОНП, ЛПНП, Lp(a), хиломикроны)

Семейная гиперхолестеринемия может быть заподозрена когда уровень ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/ л (190 мг/дл) у взрослых или 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) у детей (включая подростков до 18 лет [1]. Важна оценка сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и семейного анамнеза.

При подозрении на СГХС необходимо выполнение генетического обследования (выявление мутаций, вставок, делеций в генах LDLR, APOB, PCSK9)

Тест 01.02.05.260. Комплексная диагностика наследственной гиперхолестеринемии (Патогенные варианты в 26 экзоне гена APOB, Патогенные варианты в 4, 9 и 10 экзонах гена LDLR, Патогенные варианты в 7 экзоне гена PCSK9)

Тест 01.02.05.285. Исследование 6 экзонов гена PCSK9 (патогенные варианты в 1, 3, 4, 7, 8, 12 экзонах гена PCSK9)

Тест 01.02.15.865. Исследование 26-го экзона гена APOB100

Тест 01.02.05.1740. Полигенный индекс семейной гиперхолестеринемии (12 локусов генов риска)

Литература:

1) Дислипидемия. MSD Manual

2) Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D'Agostino RB Sr, Gibbons R, Greenland P, Lackland DT, Levy D, O'Donnell CJ, Robinson JG, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Sorlie P, Stone NJ, Wilson PWF. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2935-2959. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005

3) Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith SC Jr, Sperling L, Virani SS, Yeboah J. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625